Cannabis nell’epilessia: CBD, Epidiolex e sindrome di Dravet
Il CBD è l’unico cannabinoidi per il quale un farmaco farmaceutico è stato ufficialmente approvato in Europa e negli Stati Uniti — come antiepilettico. Epidiolex (sostanza pura di CBD, 100 mg/ml per via orale) è stato approvato nell’UE dal 2019 per due forme rare e difficili da trattare di epilessia. Cosa significa questo per tutti gli altri pazienti epilettici, come il CBD riduce le crisi e perché il THC presenta un quadro diverso nell’epilessia.
Overview
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Epidiolex: il primo farmaco a base di cannabis approvato
Il percorso da cannabis a un antiepilettico ufficialmente approvato ha richiesto decenni:
- Cos’è Epidiolex? Olio altamente purificato di CBD (99% CBD, 100 mg/ml), da assumere per via orale. Prodotto da GW Pharmaceuticals (oggi Jazz Pharmaceuticals) a partire da materiale vegetale di cannabis attraverso estrazione al CO2 e purificazione. Nessun THC, nessun terpene — isolato definito farmaceuticamente
- Approvazione UE 2019: La Commissione europea ha concesso l’approvazione per due indicazioni: sindrome di Dravet (DS) e sindrome di Lennox-Gastaut (LGS) nei pazienti di almeno 2 anni — in combinazione con il clobazam
- Contesto storico: Il caso di Charlotte Figi (Colorado, 2013) ha reso noto a livello globale il CBD come antiepilettico: la ragazza con il sindrome di Dravet ha mostrato una riduzione drammatica dei sintomi da circa 300 a meno di 5 crisi al mese sotto un estratto ad alto contenuto di CBD. Queste aneddotiche hanno spinto la ricerca clinica
- In Germania: Epidiolex è rimborsabile dalla GKV per le indicazioni approvate. Prescrizione da parte di neurologi o neuropaediatra. Rimborsato al 100% per le indicazioni approvate
Come il CBD riduce le crisi: meccanismo multipla
Il CBD agisce in modo antiepilettico attraverso diversi meccanismi paralleli — nessun singolo recettore spiega l’effetto completo:
- Blocco del GPR55: Il GPR55 è un recettore orfano che favorisce la liberazione di calcio nei neuroni e contribuisce all’iperexcitabilità neuronale. Il CBD blocca il GPR55 — attenua i percorsi eccitatori del calcio che contribuiscono alla generazione delle crisi
- Desensibilizzazione TRPV1: il CBD attiva e desensibilizza i canali TRPV1 nei neuroni. L’eccessiva stimolazione di TRPV1 può aumentare l’irritabilità neuronale — la desensibilizzazione indotta dal CBD ha un effetto calmante
- Modulazione dei canali del sodio: il CBD inibisce i canali del sodio dipendenti dalla tensione (Nav1.1, Nav1.2, Nav1.6) — il meccanismo classico di molti antiepilettici convenzionali (Lamotrigin, Carbamazepina). Nei pazienti con sindrome di Dravet sono presenti mutazioni di Nav1.1 — l’effetto del CBD su altri sottotipi di Nav è compensatorio
- Inibizione del riassorbimento dell’adenosina: il CBD inibisce il trasportatore dell’adenosina, i livelli extracellulari elevati di adenosina attivano i recettori A1 dell’adenosina e inibiscono l’attività neuronale. L’adenosina è un modulatore endogeno anticonvulsivante
- Potenziazione GABA-A (indiretta): attraverso livelli elevati di anandamide (inibizione della FAAH) e interazione con i recettori GABA-A — effetto inibitorio additivo sui network neurali
Sindrome di Dravet: Cosa mostrano gli studi di approvazione
La sindrome di Dravet è una forma rara di epilessia encefalopatica di origine genetica — ideale per gli studi di fase 3 grazie alla diagnosi chiara e ai punti finali misurabili:
- Devinsky et al. 2017 (New England Journal of Medicine): Lo studio di approvazione. N=120 pazienti con sindrome di Dravet (età mediana 9,8 anni). CBD (20 mg/kg/giorno) vs. placebo, 14 settimane. Risultato: riduzione mediana delle crisi convulsive del 38,9% con CBD vs. 13,3% con placebo (p=0,01). Il 5% dei pazienti non ebbe crisi (vs. 0% placebo)
- Rate dei rispondenti: il 43% dei pazienti trattati con CBD ebbe una riduzione delle crisi di almeno il 50% vs. il 27% con placebo — statisticamente e clinicamente significativo per questa malattia altrimenti refrattaria alla terapia
- Effetti collaterali: sonnolenza (36%), diarrea (31%), ridotto appetito (28%), valori elevati di enzimi epatici (ALT/AST) — ultimi particolarmente in combinazione con valproato. Controllo regolare dei valori epatici necessario
- Lennox-Gastaut (Thiele et al. 2018, Lancet): il CBD ridusse le crisi di caduta (crisi atoniche/toniche con rischio di caduta) del 41,9% vs. 17,2% placebo (p=0,0047). I pazienti con LGS sono spesso adulti con politerapia complessa
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THC nell’epilessia: un quadro diverso
THC e CBD si comportano farmacologicamente in modo opposto nell’epilessia:
- Il THC può avere effetti proconvulsivi: il THC attiva i recettori CB1 sui neuroni che rilasciano glutammato nell’ippocampo — in dosi elevate può aumentare la trasmissione eccitatoria e favorire l’attività convulsiva. Esistono segnalazioni di crisi indotte dal canapa, soprattutto in presenza di THC ad alta potenza e predisposizione individuale
- Effetti biphasici dose-effetto: dosi basse di THC possono avere effetti anticonvulsivi (l’attivazione di CB1 inibisce i neuroni GABAergici), mentre dosi elevate possono produrre l’effetto opposto. La finestra terapeutica è stretta e molto variabile a livello individuale
- THC in pazienti con epilessia nota: nei pazienti epilettici è consigliabile procedere con cautela nell’uso di prodotti contenenti THC. Preparati dominati dal CBD o contenenti solo CBD rappresentano una scelta più sicura. Un aumento imprevisto delle crisi causato dal THC è un rischio reale
- THCV anticonvulsivo: il THCV (antagonista dei recettori CB1 a basse dosi) mostra proprietà anticonvulsive nei modelli animali senza i rischi proconvulsivi del THC. Il campo di ricerca è ancora in fase iniziale
Off-Label e altre forme di epilessia
- Sclerosi tuberosa (TSC): Devinsky et al. 2021 (Lancet Neurology) — il CBD (Epidiolex) ha ridotto significativamente la frequenza delle crisi epilettiche nella TSC. L’estensione dell’autorizzazione all’interno dell’UE per la TSC è avvenuta nel 2021
- Disfunzione CDKL5: piccoli studi mostrano efficacia, ma non ci sono prove da studi RCT. Programmi di uso compassionevole presso centri specializzati per l’epilessia
- Altre epilessie resistenti alla terapia: uso off-label di CBD per sindrome di Rett, FIRES, Sturge-Weber. Sempre in collaborazione con centri specializzati per l’epilessia — non adatto all’uso ambulatoriale
- Pazienti adulti con epilessia: in caso di epilessia focale resistente alla terapia: possibile tentativo individuale di cura con CBD (§31 SGB V). Nessuna autorizzazione da parte delle assicurazioni sanitarie pubbliche (GKV) al di fuori delle tre indicazioni approvate — richiesta con motivazione chiara della resistenza alla terapia da parte di neurologi
Interazioni: il clobazam è critico
- Clobazam + CBD: il CBD inibisce il CYP2C19 — il percorso di metabolizzazione dell’N-Desmethylclobazam (metabolita attivo del clobazam). I livelli di N-Desmethylclobazam aumentano fino al 3-5 volte, conseguendo una sedazione e atassia accentuate. La dose di clobazam deve essere ridotta all’introduzione del CBD — le informazioni terapeutiche di Epidiolex prevedono esplicitamente questo
- Valproato + CBD = rischio di valori epatici: la combinazione aumenta significativamente le transaminasi. Controlli regolari di ALT/AST ogni 4 settimane nei primi 6 mesi sono necessari
- Stiripentolo (Dravet): spesso utilizzato nel Dravet — interazione possibile con il CBD attraverso il CYP2C19. Necessarie misurazioni dei livelli plasmatici
- In generale: il CBD inibisce il CYP2C9, il CYP2C19 e il CYP3A4 — molti antiepilettici vengono metabolizzati attraverso questi enzimi. Nessuna introduzione di CBD nell’epilessia senza monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM). Per ulteriori informazioni:
Cannabis e interazioni
Cannabis su ricetta e rimborso da parte della GKV per malattie neurologiche: Cannabis su ricetta. Cannabis per altre malattie neurologiche — Parkinson e tremore:
Domande frequenti su cannabis ed epilessia
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